Systematische Evidenzsynthese zur klinischen Fehlerquote von Medikamenten
Wie gut lässt sich schon vor den ersten Tests am Menschen erkennen, ob ein Wirkstoff später sicher und wirksam sein wird – wenn diese frühen Prüfungen zum großen Teil auf Tierversuchen beruhen? Dieser Frage geht die Publikation anhand der klinischen Entwicklung von Medikamentenkandidaten über nahezu sechs Jahrzehnte nach.
Bevor ein Wirkstoff erstmals am Menschen geprüft werden darf, wird er in der sogenannten präklinischen Phase umfassend untersucht. Dazu gehören unter anderem Tests zu Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften – vielfach anhand tierexperimenteller Daten. Dennoch scheitert die große Mehrheit der Medikamentenkandidaten später in klinischen Prüfungen mit menschlichen Probanden und Patienten. Die Autoren untersuchten daher, wie zuverlässig die vorherrschenden präklinischen Prüfverfahren, insbesondere tierbasierte Ansätze, klinische Ergebnisse vorhersagen.
Dazu führten sie eine systematische Suche in PubMed nach wissenschaftlichen Studien mit Daten zu klinischen Fehlerquoten und den Ursachen des Scheiterns seit 1963 durch. Von mehr als 2.100 gefundenen Publikationen wurden nach Anwendung festgelegter Kriterien 32 in die Auswertung eingeschlossen. Diese enthielten 60 Datensätze zu klinischen Fehlerquoten für den Zeitraum von 1963 bis 2017 sowie 36 Datensätze zu den Ursachen klinischer Fehlschläge von 1963 bis 2016. Untersucht wurden Wirkstoffkandidaten, die in klinische Phase-I-Prüfungen eingetreten waren und anschließend keine Zulassung erhielten. Die Gründe für das Scheitern wurden in biologische Faktoren – insbesondere Sicherheit, Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit bzw. pharmakologische Eigenschaften – und nicht-biologische Faktoren wie wirtschaftliche, strategische und kommerzielle Entscheidungen eingeteilt.
Die Auswertung zeigt, dass die klinischen Fehlerquoten über Jahrzehnte hinweg sehr hoch blieben. In den 1960er-Jahren lag die durchschnittliche Fehlerquote bei 89,7 Prozent. In den 1970er- und 1980er-Jahren sank sie zunächst auf 80,8 beziehungsweise 79,5 Prozent. Danach stieg sie in jedem folgenden Jahrzehnt wieder an: auf 88,1 Prozent in den 1990er-Jahren, 90,7 Prozent in den 2000er-Jahren und 90,8 Prozent in den 2010er-Jahren. In den beiden letzten untersuchten Jahrzehnten scheiterten somit durchschnittlich rund 91 Prozent der Wirkstoffkandidaten, die in klinische Prüfungen am Menschen eingetreten waren. Das bedeutet: Seit den 1980er-Jahren ist der Anteil der Medikamentenkandidaten, die die klinischen Prüfungen am Menschen erfolgreich durchlaufen, von Jahrzehnt zu Jahrzehnt kleiner geworden.
Auch die Ursachen der Fehlschläge sind aufschlussreich: Im Durchschnitt waren etwa 77 Prozent biologisch bedingt. Die wichtigsten Gründe waren eine unzureichende Wirksamkeit, Sicherheits- und Toxizitätsprobleme sowie ungünstige pharmakologische Eigenschaften. Nicht-biologische Gründe machten durchschnittlich 23,5 Prozent aus. Bei den biologischen Faktoren handelt es sich um Eigenschaften, die vor Beginn klinischer Prüfungen typischerweise in der präklinischen Forschung und vielfach in Tierversuchen bewertet werden. Der hohe Anteil biologisch bedingter Fehlschläge weist daher auf die begrenzte Fähigkeit der derzeitigen präklinischen Systeme hin, menschliche Reaktionen zuverlässig vorherzusagen.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die bestehenden präklinischen Ansätze die Sicherheit, Wirksamkeit und Verarbeitung vieler Wirkstoffe im menschlichen Körper nicht zuverlässig vorhersagen. Sie sprechen sich deshalb für eine stärkere Ausrichtung der Arzneimittelforschung auf humanrelevante, tierversuchsfreie Methoden aus, die als New Approach Methodologies (NAMs) bezeichnet werden. Dazu gehören beispielsweise humane Organoide, Organ-on-a-Chip-Systeme und computergestützte Modelle. Indem diese Methoden menschliche biologische Prozesse unmittelbarer abbilden, könnten sie dazu beitragen, klinische Ergebnisse besser vorherzusagen und die hohe Zahl biologisch bedingter Fehlschläge in der Medikamentenentwicklung zu verringern.